何首烏傷肝？易感基因告訴你答案

第二看臺

何首烏作為補益類中藥的一種，千百年來廣泛應(yīng)用、“戰(zhàn)績赫赫”：安神、養(yǎng)血、活絡(luò)，解毒、消癰……但近年來，以肝損傷為代表的重要安全性問題和事件頻發(fā)，何首烏也因此頻見社會輿論，引發(fā)關(guān)注。

哪些人服用何首烏或其主要功能物質(zhì)會傷肝？解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心全軍中醫(yī)藥研究所與中南大學湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所合作，首次發(fā)現(xiàn)何首烏誘發(fā)特異質(zhì)肝損傷的易感基因，表明何首烏僅對極少數(shù)特定人群有肝損傷風險，但對絕大多數(shù)人群是安全的。該研究成果發(fā)表在美國肝病學會《肝臟病》雜志上。

抽絲剝繭 篩出免疫因子

“我們通過大量的臨床回顧性和前瞻性病例分析發(fā)現(xiàn)，何首烏肝損傷為特異質(zhì)型，即發(fā)病與否和服藥的時間、療程和劑量無明顯關(guān)系?！比娭嗅t(yī)藥研究所研究院肖小河在接受科技日報記者采訪時表示，這只與極少數(shù)人群有關(guān)。除此之外，前期研究還發(fā)現(xiàn)何首烏導致的肝損傷在人體免疫異常活化或自身免疫性疾病基礎(chǔ)上高發(fā)。

這會與哪些高表達的免疫因子有關(guān)？全軍中醫(yī)藥研究所通過分析大量的何首烏肝損傷臨床樣本和進一步的實驗研究，“篩”出了人體內(nèi)6種高表達的免疫炎癥因子，如參與局部炎癥和內(nèi)皮細胞活化的TNF-α等，確定其為何首烏肝損傷易感人群的主要特征之一。

既然找到了免疫因子，又有一個問題擺在研究人員面前。就像有些人對海鮮過敏，是由于海鮮中含有相應(yīng)的過敏蛋白一樣，究竟何首烏中的哪些成分誘發(fā)了這些免疫因子高水平表達，從而導致免疫特異質(zhì)肝損傷？

記者了解到，二苯乙烯苷類和蒽醌類為何首烏兩大主要成分，其中蒽醌類物質(zhì)主要有蘆薈大黃素、大黃酸等，成分多且復雜；二苯乙烯苷類物質(zhì)則被學界認為是何首烏發(fā)揮補益作用的主要物質(zhì)，研究者進行何首烏抗衰老、烏發(fā)等的成分研究時，多將目光集中于此。

果然，這次研究發(fā)現(xiàn)，在人體免疫異?；罨癄顟B(tài)下，何首烏中的順式-二苯乙烯苷和大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷兩大成分更易增加肝損傷風險，具有免疫促進作用的反式-二苯乙烯苷成分則“火上澆油”，可進一步協(xié)同加劇肝損傷程度。

刨根問底 找到等位基因

回歸到免疫因子高表達的根源，有沒有基因在調(diào)控？這是肖小河以及整個研究團隊想迫切解答的問題。

一項包括15例何首烏致肝損傷患者、33例其他藥物致肝損傷患者和99例正常人群進行對照的實驗隨即開展，通過基因分型技術(shù)進行分析發(fā)現(xiàn)，與人類白細胞抗原相關(guān)的HLA-B*35:01基因在何首烏致肝損傷患者中出現(xiàn)的頻率高達45.4%。

為了確定該等位基因?qū)问诪踔绿禺愋愿螕p傷的影響，研究人員還進行了一項前瞻性研究，有72名患者接受了為期4周的何首烏相關(guān)治療。以上研究皆指向了同一結(jié)論：HLA-B*35:01等位基因是何首烏致肝損傷的遺傳危險因素。

肖小河指出，攜帶該基因的人群在服用何首烏及相關(guān)制品時并非一定造成肝損傷，但他們面臨著更高的潛在風險。

從下游的疾病表征到中游的細胞免疫因子，再到上游的調(diào)控基因，研究人員一層層剝開了何首烏的安全性之謎。何首烏致免疫特異質(zhì)肝損傷的生物機制也呼之欲出。

“我們首次提出了‘三因致毒’假說，亦稱‘柴-油-火星子’學說?！毙ば『舆M一步介紹，“柴”指的是處于免疫異常活化的機體，如銀屑病、關(guān)節(jié)炎等患者；何首烏本身就具有良好的免疫促進作用，可以看成是“油”；而“火星子”便是前文提及的何首烏兩大“風險”成分。這三者協(xié)同誘發(fā)疾病，任何單一因素的缺失都將難以導致嚴重的特異質(zhì)肝損傷。

在肖小河看來，未來科學制定何首烏及其相關(guān)制劑來防控肝損傷又多了一項理論基礎(chǔ)，中醫(yī)藥安全用藥也將以多藥物多領(lǐng)域的研究為根基，邁向精準醫(yī)療時代。據(jù)他透露，下一步將解析易感基因HLA-B*35:01的功能，探討何首烏誘發(fā)免疫特異質(zhì)肝損傷的分子機制。